ACSS2-nin Ser659-də fosforilasiyası beyin iskemiyası-reperfusiyasının yaratdığı neyron apoptozunu avtofagiyanı işə salmaqla azaldır

Acetyl-CoA sintez 2 (ACSS2) -də, acetyl-CoA sintezini tənzimləyən əsas enzim kimi, müxtəlif metabolik və epigenetik tənzimləyici proseslərdə iştirak etdiyi sübut edilmişdir. Bununla birlikdə, ACSS2-in beyin iskemik-reperfuziya (CI/R) pozulmasında fəaliyyət göstərdiyi xüsusi mexanizmlər hələ tam aydınlaşdırılmayıb. Orta beyin arteriyası okklüziyası (MCAO) modeli C57BL/6 siçanlarda quruldu və oksigen-qlükoza məhrumluğu / reoksigenasiya (OGD/R) istifadə edərək in vitro model yaradıldı. ACSS2 mRNA və proteinin dinamik ifadəsi müvafiq olaraq RT- qPCR və Western blot tərəfindən qiymətləndirilib. ACSS2- nin hüceyrəaltı lokalizasiyası immunofluoresans rəngləmə və Western blot vasitəsilə təhlil edildi. TTC rəngləmə və TÜNEL/ NeuN ikili immunofluoresensiyası müvafiq olaraq beyin infarkti ölçüsünü və neyronal apoptozu qiymətləndirmək üçün tətbiq edilmişdir. ACSS2- nin və onun Ser659- un fosforilasiyasının bioloji funksiyalarını araşdırmaq üçün biz ACSS2- in inhibitor AD-8007 və AMPK inhibitor Kompound C ilə farmakoloji müdaxilələr, eləcə də vahşi növ ACSS2- WT (ACSS2- WT) və onun Ser659- un fosforilasiya çatışmaz mutantının (ACSS2- Mut) həddindən artıq ifadəsi qəbul etdik. MCAO modelində CI/R pozuntuları ACSS2-in ifadəsi əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlib və Ser659 sahəsində ACSS2-in güclü fosforilasiyasını səbəb olur. Subsellüler lokalizasiya təhlili iskim stressinin ümumi ACSS2 və p-ACSS2 nisbətən əhəmiyyətli nüvə translokasiyasını təşkil etdiyini ortaya qoydu. AD-8007-ci ilə ACSS2-in fəaliyyətinin farmakoloji ləğvi, ya da C tərkibində Ser659 fosforilasiyasının bloklanması, açıq-aydın olaraq məhdudlaşdırılmış I/ R- tetiklənmiş autofagiya, LC3- II dönüşümünün pozulması və p62 degradasiyasının inhibli edilməsi ilə müşayiət olunur. Bu supressiya neyronal apoptozu daha da pisləşdirdi və beyin infarkti həcminin genişləndirilməsini təmin etdi. In vivo nəticələrə uyğun olaraq, in vitro neyronal OGD/R sürətlə yüksələn ACSS2 Ser659 fosforilasiyası və nüvə translokasiyasına və daha sonra LC3B promotorunda H3K27 acetiləsi artırılan nüvə acetil- CoA istehsalına qarşı çıxdı. Funksional təsdiqləmə göstərdi ki, ACSS2-WT effektiv olaraq autofagiyanı aktivləşdirir və OGD/R altında neyronal apoptozu aradan qaldırır, ACSS2-Mut isə bu cür qoruyucu qabiliyyətini itirir. Bundan əlavə, C tərkibinin verilməsi OGD/ R- dan irəli gələn ACSS2 fosforilasiyasını və nüvə translokasiyasını ləğv etdi və bununla da otofagik aktivləşməni bastırdı və neyron zərərini pisləşdirdi. ACSS2, Ser659 fosforilasiyası və sonrakı nüvə translokasiyası vasitəsilə beyin iskemiyasına qarşı neuroproteksiyanı təmin edir ki, bu da autofagiyaya bağlı gen ifadəsini daha da aktivləşdirir. Buna müqayisədə, ACSS2- in aktivliyinin blokadası və ya fosforilasiyası qoruyuculuq autofagiyasını pozur və iskemik beyin ziyanını daha da ağırlaşdırır. Buna görə ACSS2 Ser659 fosforilasiyası iskemik nevronlarda avtofagi fəaliyyətin modullaşdırılması üçün vacibdir və ACSS2- i hədəfləmək iskemik beyin zədələnməsi üçün perspektivli bir müalicə üsulunu təmin edə bilər.

Bu araşdırma dövlət, kommersiya və qeyri-kommersiya sektorlarında maliyyələşdirmə agentliyinin heç bir xüsusi təminatı almamışdır.

Çinin Urumqi şəhərindəki Sincan Tibb Universitetinin Bağlı Tumor Xəstəxanasının Neurosurgery şöbəsi

Ümumi Tibb Departamenti, Urumqi Birinci Şəhər Xəstəxanasının Şöbə Xəstəxanası, Urumqi, Çində

Müəlliflər heç bir rəqabət maraqlarının olmadığını bəyan edirlər.

Springer Nature nəşr olunan xəritələrdə və qurumların əlaqələrində yurisdiksiya iddiaları ilə bağlı neytral olaraq qalır.