Ərzaqın sistemik sağlamlığa təsiri yaxşı tanınır, lakin Qərb qidalarında lipid metabolitlərini xroniki qaşınma və iltihabın patoloji tetikleyicilərinə qoşayan xüsusi sensorlar hələ də əlçatmaz olaraq qalır. Burada, endogen qida linole turşusu olan 9-keto-12,13-epoxy oktadesen turşusunun (EKODE) xroniki qaşınma, iltihab və istilik həssaslığı idarə etmək üçün G proteinə bağlı reseptyor 35 (Gpr35) üçün güclü bir ligand kimi fəaliyyət göstərdiyi bir metabolik-sezgü axını müəyyən edirik. Biz göstəririk ki, Gpr35 hiss nöronlarının fərqli bir populyasiyasında seçkin şəkildə ifadə olunur və Gpr35-in genetik ablasiyası EKODE və psoriasislə əlaqəli qaşqınlığı və iltihabı zəifləyir. Bundan əlavə, Gpr35- in farmakoloji inhibiyasiyası psoriasis və atopik dermatitdəki siçan modellərində qaşqanlığı əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. Biz göstəririk ki, Gpr35 siqnallaşdırması, qəşəngə xüsusi olan beyin natriuretik peptidi ilə məşğul olur və klassik nociceptiv dairələrdən funksional olaraq fərqlənən bir etiketlənmiş xətt yolu müəyyən edir. Toplu olaraq, tapıntılarımız Gpr35-i sağlam və xəstəlik şəraitində kritik bir neuro-metabolik sensor kimi təsbit edir.
Xroniki qıcıqlanma və iltihablar qlobal həyat keyfiyyətinə ciddi təsir göstərən davamlı və zəifləyən hallardır, lakin onların davamlılığını təmin edən dəqiq mexanizmlər hələ də əhəmiyyətli bir çətinlikdir. Qızılcıq və iltihab bir-biri ilə əlaqəli və bir neçə xroniki xəstəliklərin əsasında yerləşir, metabolik pozğunluqlardan avtoimun vəziyyətlərə qədər1. Psoriasislə əlaqəli ağır qaşqınlıq iltihabı ilə səbəb olan bir prurit nümunəsidir2,3. Bu xəstəlik çox yayılsa da, psoriasislə əlaqəli qaşqınlıq və iltihabın səbəb olduğu mexanizmlər hələ də az anlaşılır və hazırda tətbiq olunan müalicələr tez-tez yalnız tamamilə aradan qaldırılmır. Müasir qida tərkibində dramatik dəyişiklik, obezitet, 2-ci tip diabet, ürək-damar xəstəlikləri və bəzi autoimun xəstəlikləri kimi müxtəlif yoluxma xəstəliklərinin artmasına səbəb olub4,5. Əslində, müasir sənaye pəhrizlərini qəbul edən obez xəstələrin psoriasisə yol vermə ehtimalı əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksəkdir6,7,8,9,10. Diyetin ürək-damar xəstəlikləri, şəkərli diabet və digər autoimmune xəstəliklər kimi xroniki xəstəlikləri idarə etmək üçün geniş tanındığı halda11, qida komponentlərinin və onların metabolik mənşələrinin xroniki qaşqınlıq və iltihablı vəziyyətlərdə, o cümlədən psoriasisdə oynadığı rollar əsasən bilinmir.
Xroniki qaşıntı siqnalları əsasən, qovşaq kök qandliyasında (DRG) yerləşən hüceyrə orqanları ilə primar afferent somatosensor nevronlarında reseptorları aktivləşdirən endogen vasitəçilər vasitəsilə vasitə olunur12,13. Bu nöronlar mərkəzi sinir sisteminə qaşınma siqnallarını ötürürlər və tez-tez neuropeptidlərdən istifadə edirlər14. Bu G-proteinlə əlaqəli reseptorlar (GPCR) tez-tez Trpv1 və Trpa1 kimi keçidçi reseptor potensial (TRP) ion kanallarını aktivləşdirir. Bunlar prurit stimullarının əsas transducerləridir15,16,17,18,19,20,21,22,22,23,24,25,26. Bu kontekstdə yalnız kiçik bir sıra lipidlərdən olan pruritogenlər, məsələn, Thromboxane A2, 12- ((S) HPETE, Leukotriene B4 və D427,28 müəyyən edilmişdir. Bu yuxarıda qeyd olunan yağ turşusu pruritogenləri arahidonik turşunun (AA) metabolitləridir. Bununla birlikdə, linole turşusu (LA), 18 karbon n-6 çox doymamış yağ turşusu (n-6 PUFA), AA-nın prekursoru kimi xidmət edə bilər, cilddə və müasir sənaye pəhrizlərində ən çox yayılmış n-6 PUFA-dır29. Mühüm əhəmiyyət kəsb edir ki, yüksək LA diyetləri dəri toxumalarında zərərli və iltihablı LA vasitəçiləri bolluğunu artırır və klinikadan əvvəlki modellərdə nociceptiv həssaslıq yaratır 30,31,32. Əvvəllər, psoriasis lezyonlarında əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək konsentrasiyada olan və sürtüşmə davranışını təşviq edən LA-nın 9-keto-12,13-epoxy oktadesenik turşusu (EKODE) müəyyənləşdirdik (Ramsden və digərləri, 2017-ci illərdə əlavə cədvəl 2 -nə görə). Qeyd edək ki, EKODE-yə 9K-12,13E-LA)26,31 kimi müraciət edilir. Diyet potensial olaraq pruritogen kimi fəaliyyət göstərə bilən bioaktiv lipid mənşəlilərin yaranmasına təsir edə bilər. Övladların son dərəcə çox hiss olunması və ağrıları aradan qaldırmaq üçün birləşmələrin tətbiq edilməsinin səbəbi ilə əlaqədar məlumatların verilməsi və verilməsi mümkün deyil.
Burada G proteini ilə bağlı Gpr35 reseptoru LA metabolit EKODE-nin hədəfi kimi müəyyənləşdiririk. Xroniki yara, iltihab və ağrı həssaslığını əlaqələndirən bir neuro-metabolik oxu ortaya çıxır. Bu oxu translasional əhəmiyyətini təsdiqləmək üçün Gpr35 reseptorun insan DRG sensor neuronlarında ifadə edildiyini və Nppb (Brain Natriuretic Peptide) ifadə edən qaşqanlıq neuronları ilə bir yerdə yerləşdiyini göstəririk. Kalsium görüntülənməsi, elektrofiziologiya, fluorescent in situ hibridləşmə, farmakoloji inhibition və Cre rekombinaz vasitəsilə genetik ablation kimi geniş bir yanaşma istifadə edərək, LA metabolit EKODE-nin qaşqınlığı və iltihabı idarə etdiyi metabolik-nevronal əlaqələri müəyyənləşdiririk. Nəhayət, psoriasis 33-cü imiquimod (IMQ) siçan modeli ilə göstəririk ki, bu sinir dairəsi dəri nörogen iltihabı və qıcıqlanmasını idarə edir. Bu tapıntılar yeni bir neuro-metabolik oxu təmin edir, qida siqnallarının ixtisaslaşmış hiss dairələrinə necə çevrildiyi üçün mexaniki əsas verir və lipid vasitəsilə autoimmune və iltihablı pozğunluqlar üçün yeni müalicə hədəfləri təklif edir.
Əvvəllər göstərmişdik ki, EKODE- ni qoyulan qaşınma ilə bağlı psoriasiya lezyonlarında və dəridə tətbiq olunan süxurlar zamanı EKODE- ni yüksək dərəcədə tənzimləyir. Bununla birlikdə, EKODE- ni yaratmış qıcıqlanmaların dəqiq mexanizmləri bilinmir. EKODE-nin DRG sensorlu nöronları birbaşa aktivləşdirdiyini yoxlamaq üçün Fura-2AM ilə yüklənmiş primar mədəniyyətli DRG nöronlarından istifadə etdik və aşkar etdik ki, EKODE-nin nöronların ~ 8,9 ± 3,6% -i (Şəkil. 1A- B) doza asılı olaraq (Tədavül şəkil. 1) Biz EKODE-yə cavab verən nevronların Trpa1 agonisti alyl isotiocyanat (AITC) və Trpv1 agonisti kapsaisin kimi histamin və digər TRP kanal agonistlərinə də cavab verdiyini göstərdik (Fig. 1B), GPCR-lərin aşağı səviyyədə hərəkət edən 19,20,24,34,35,36-cı illərdə. Kalsium görüntü məlumatlarından istifadə edərək,
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
