NLRP3 iltihabı, demək olar ki, yalnız mikrogliyal NLRP3 ilə əlaqəli olan bir təsir olan travmatik, isxemik və nevrodegenerativ vəziyyətlərdən müxtəlif beyin insultlarına neuroinflammator reaksiyalarda kritik tənzimləyici olaraq ortaya çıxdı. Burada göstərdik ki, iltihab faktorlarında dəyişikliklərin olmaması halında IL-18, IL-1β və TNF-α, nlrp3-/) hipokampusdakı nöronal Nlrp3 nokautunun uzunmüddətli məkanlı yaddaş performansının yaxşılaşdırıldığını göstərdik, sinaptik proteinlərin səviyyəsi artdı və travmatik beyin xəsarətindən (TBI) sonra 4 həftə sonra uzunmüddətli potensial amplitudunun artdığını göstərdik. Xüsusilə, nNlrp3-/- siçanları biliş və sinaptik funksiyada mikroglia-specifik knockout və global Nlrp3 knockout siçanlarını üstünlükləndirib. Bundan əlavə, NLRP3-ün TBI-dən sonra hipokampusdakı N-metil-D-aspartat reseptyorunun (NR1) R1 alt hissəsi ilə struktural və funksional olaraq birbaşa qarşılıqlı əlaqədə olduğunu müəyyən etdik. Buna görə, MCC950 ilə NLRP3- in farmakoloji inhibiyasiyası LPS stimulyasiyası olan hipokampal nevronlar tərəfindən NMDAR- qapalı kalsium axınının azalmasını xilas etdi, hipokampal nevronlarda selektiv Nlrp3- in nokaut isə TBI- dan sonra NR1- in fosforilasiya səviyyəsində azalma qismən əksini tapdı. Ümumiyyətlə, bu tədqiqat neyron NLRP3-ün TBI-də NR1-ə asılı bir non-inflammator mexanizm vasitəsilə sinaptik plastikliyi və biliş funksiyasını idarə etmək üçün bir iltihabsız cavab təşkil etdiyini göstərən ilk sübut təqdim edir və beləliklə, neyron adaptiv mexanizmlərdə NLRP3- in mərkəzi rolunu həm mikrogliyal NLRP3- iltihablı qol, həm də neyron NLRP3- sinaptik plastiklik qolunu əhatə edir.
Sürətli neuroinflammator reaksiya travmatik, iskemik və nevrodegenerativ xəstəliklərdən yaranan müxtəlif beyin insultlarının ən çox yayılmış xüsusiyyətlərindən biridir [1,2,3,4]. Gəcəyən sübutlar göstərir ki, NLRP3 iltihabı bu xəstəliklərin bir çox patoloji prosesində iştirak edir və buna görə də travmatik beyin yaralanması (TBI) da daxil olmaqla bu xəstəliklərdən sonra bilişsel pozğunluğa səbəb olur [5,6,7,8]. NLRP3 iltihabının iltihabı qarşısını alan təsirləri bu tədqiqatların əksəriyyətində demək olar ki, yalnız mikrogliaya aiddir və perspektivli bir müalicə məqsədi hesab olunur [9, 10, 11, 12).
Bununla birlikdə, getdikcə daha çox sübutlar göstərir ki, nevronlar özləri də NLRP3-ü və əlaqəli komponentlərini ifadə edə bilirlər [3, 13, 14, 15]. Lakin müxtəlif növ nevrositlərdən olan NLRP3-ün iltihabının əsas molekulyar mexanizmləri hələ də gizlənmir. Digər bir araşdırma göstərdi ki, xroniki daralma zərərindən sonra NLRP3 iltihabı komponentləri sırt dənəsi nevronlarında əhəmiyyətli dərəcədə tənzimlənir və NLRP3 iltihabı aktivləşdirilməsi NF-κB yolu ilə nevronal piroptosi təşviq edir [15]. Parkinson xəstəliyi (PD) ilə bağlı tədqiqatlar həmçinin patoloji şəraitdə dopamin nevrondakı NLRP3 ifadəsinin aşkar edildiyini və aktivləşdirilməsi NLRP3 fosforilasiyasının və ubiquitinasiyasının tənzimlənməsi vasitəsilə dopamin nevrondakı nevrodegenerativ və nekrozla əlaqələndirilir [3, 14].
İndiyə qədər, mikrogliyada olan NLRP3 iltihabının iltihabı qarşısını alan rolları vasitəsilə nöron funksiyasına dolayı təsir göstərərək yaddaş pozuntularında iştirak etdiyi sübut edilmişdir [16]. Sərt xəstəliyin (TBI) [19] sonrakı 2 aydan çox) [17, 18] və xroniki mərhələlərdə (TBI) [24] NLRP3 iltihabının aktivləşməsinin inhibiyyatı bilişsel pozğunluğu aradan qaldırmaq və TBI-dən sonra proqnozu yaxşılaşdırmaq mümkündür. Bu müşahidələr əsas bir sual doğurur: NLRP3 iltihabı inhibiyasiyası iltihabı qarşılayan sitokin səviyyəsi yüngül dərəcədə yüksəldildiyi və ya təməl səviyyəyə düşməkdə olduğu halda yaralanmanın son mərhələsində niyə terapevtik olaraq faydalı olaraq qalır. Həm iltihablı amillər, həm də patoloji proteinlər sinapsda morfoloji və molekulyar dəyişikliklərə səbəb ola bilsə də, sinaptik quruluşun və nörondan elektrik fəaliyyətinin dəyişməsi nöronların ünsiyyətinə və nöron davranışlarına daha birbaşa təsir göstərə bilər. Əvvəlki araşdırmamızda məlum olub ki, TBI-dən sonra NLRP3 neuron səviyyəsi artıb [20], bu da TBI-dən sonra gözardı edilə biləcək neuron NLRP3 rolunu nəzərdən keçirməyimizi təşviq edir.
Bundan əlavə, nəşr olunan ədəbiyyat [21] və tədqiqatlarımız [20, 22] TBI-nin xroniki mərhələsində (8 həftə) uzunmüddətli potenziyanın (LTP) pozulması və hipokamp ilə əlaqəli kognitiv funksiyanın azalması olduğunu müəyyənləşdirmişdir. N-metil-D-aspartat reseptori (NMDAR) LTP və sinaptik plastikliklərin formalaşmasında iştirak edən əsas ionotrop reseptordur [23], öyrənmə və yaddaş üçün molekulyar bir keçidçi hesab olunur. Son vaxtlar Chen və digərləri NLRP3-ün PYD domeninin NEK7-ə bağlana biləcəyini və kalium effluksunun intensivliyini dəyişdirə biləcəyini aşkar ediblər ki, bu da NLRP3-ün transmembran axınına tənzimlənməsinə dair sübutlar təqdim edir [24]. Bu sübutlar bizi maraqlı bir ehtimal yaratmağa vadar edir ki, mikrogliyal NLRP3 neuroinflamatuar, neyronal NLRP3 beyin təhqirlərinə qarşı non-inflamator reaksiyanı təmsil edə bilər. Hesab edirik ki, hipokampal nevronlarında NLRP3 ən çox yayılmış həyəcanlandırıcı glutamat reseptoru NMDAR-a təsir edə bilərsə, NMDAR-ın qapalı kalsium axınına təsir edə bilər, beləliklə sinirlərin elektrik fəaliyyətini və sinaptik plastikliyini dəyişdirir və nəticədə biliş nəticələrini yarada bilər.
Birlikdə alınaraq, neyronal NLRP3-ün neyrodegenerativ xəstəliklərdə zərərli funksiyası olub-olmadığı və neyronal NLRP3-ün molekulyar mexanizmləri nə qədər son mərhələlərdə olduğu hələ də aydın deyil. Bu məqsədlə bu tədqiqat, neuronlara aid Nlrp3 nokaut siçanları və in vitro mədəniyyətli nevronları istifadə edərək, neuronal NLRP3 -nin iltihablı amillər, sinaptik quruluş və funksiya, xroniki TBI mərhələsində və əsas mexanizmdə məkan biliyi təsirlərini araşdırdı. Neyronlara aid, mikroglialara aid və qlobal Nlrp3 nokaut siçanları arasında davranış, sinaptik quruluş və funksiyanın fərqlərini müqayisə etdik. Neyronlara aid NLRP3-nin neyromodulator funksiyasına üstün təsirlərini göstərmək üçün. Hipotezin müəyyənləşdirilməsi ilk sübutlar təqdim edəcəkdir.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
