Neuroplastiklik və sinaptik disfunksiya depressiyanın patofiziyologiyasının mərkəzidir, lakin onların əsas mexanizmləri tam başa düşülmür. Burada, m6A oxucu proteini YTHDF1-i depressiya patogenesisinin əsas tənzimləyicisi kimi müəyyən edirik. Ythdf1- in genetik silinməsi olan siçanlar, kəskin sosial stresdən sonra öndəki sinqulat korteksinin (ACC) hiperaktivliyi, hiperalgeziya, sosial stresə həssaslıq və anksiyodepressiv davranışlar göstərdi. Multi-omik yanaşmalardan istifadə edərək bu təsirləri tənzimlənməmiş aktin sitoskelet dinamikası ilə əlaqələndirib və YTHDF1-in aşağı axın effektçisi olaraq siklaz ilə əlaqəli protein 1 (CAP1) müəyyənləşdirdi. YTHDF1- in çatışmazlığı CAP1- in ifadəsinin doğuşdan sonrakı dövrlərdən azaldılmasına səbəb olan F- aktinin toplanması, sinapti fəaliyyətin pozulması və davranış çatışmazlığıdır. Maraqlıdır ki, ACC-də YTHDF1-in doğuşdan sonrakı erkən təzahürü CAP1-in səviyyəsini normallaşdırdı, sinaptik bütövlüyü bərpa etdi və depressiya bənzər fenotipləri geri çevirdi. Eyni zamanda, stresdən irəli gələn psixomotor geri qalxma və narahatlığı aradan qaldırmaq üçün CAP1 yenidən ifadəsi kifayət idi. Bizim tapıntılarımız YTHDF1-CAP1 oxuyu sinapti funksiyanı və depressiv davranışları idarə edən kritik bir yol kimi təsbit edir.
Böyük depressiv xəstəlik (MDD) yüksək yayılma, əlilləşdirmə təsirləri, çoxlu birləşmə və mürəkkəbləşmələri səbəbindən dünyada ən narahatlıq doğuran psixi xəstəliklərdən biri kimi tanınmışdır [1, 2]. MDD-nin mürəkkəb patogenesi geniş tədqiqatlara baxmayaraq, hələ də az anlaşılır [3]. Yığılmış sübutlar göstərir ki, sinaptik plastiklik, sinaptik quruluşun və funksiyanın dinamik dəyişmələrinə aiddir, ruh halının pozulması, xüsusilə depressiv pozğunluqlarla əlaqəli patoloji dəyişikliklərdə mühüm rol oynayır [4, 5]. Bununla birlikdə, sinaptik plastikliyin mürəkkəb və dinamik prosesi bir çox amillərdən təsirlənir. DNT-nin metilasiyası və histon dəyişiklikləri kimi epigenetik mexanizmlər, ətraf mühitin stres faktorlarının həssaslıqla bağlı genlərə təsirinin vasitəçiləri kimi xidmət edir [6], bu da MDD-nin başlamasında və inkişafında onların əsas rolunu vurğulayır. Bununla belə, RNA dəyişiklikləri ilə vasitəçilik edilən epitranskriptomikanın sinaptik plastikliyə və depressiyaya təsiri əsasən bilinmir.
Eukaryot mRNA-da ən çox olan daxili dəyişiklik olaraq, N6-metiladenosin (m6A) müxtəlif oxucular vasitəsilə RNA splicing, ticarət, sabitlik və tərcüməni təsir edən metiltransferazlar (METTL3/METTL14 kompleks kimi yazıçılar) və demetilazlar (FTO və ALKBH5) tərəfindən dinamik və qaynaqlı şəkildə tənzimlənir [7]. m6A beynində yüksək şəkildə ifadə olunur və sinapslara yerləşir, müxtəlif sinir funksiyalarına, o cümlədən kortika nevrogenesi [8], embrion sinir inkişafı [9], sirkadian saat [10], dopaminerji yaddaşın orta beyin döngələrinə [11], meydana gəlməsi və emal edilməsi [12, 13], sinaptik funksiya [14], stres reaksiyasının tənzimlənməsinə [15]. Əvvəlki tədqiqatlar göstərmişdir ki, m6A yazıçısı və silənlər mRNA səviyyələrinin MDD xəstələrinin periferik qanında və beyində müəyyən bölgələrdə, eləcə də heyvanlarda depressiya modellərində dəyişdirildiyi [16, 17]. Məsələn, hipokampusdakı FTO-nun seçkin pozulması depressiya bənzər davranışlara səbəb olur [16], astrocitlərdə ALKBH5-in hədəfləndirilmiş silinməsi isə antidepresan kimi təsirlərə səbəb olur [17]. Bundan əlavə, neuropatik ağrıların ön cingulat qurtusunda (ACC) FTO ifadəsinin azaldılması, depressiya bənzər davranışlara töhfə verməsi göstərilmişdir [18]. Bu tapıntılar depressiyanın patogenesisində m6A vasitəçilərinin, xüsusilə silmə cihazlarının potensial iştirakını vurğulayır.
YTHDF1 m6A-nın modifikasiyalı mRNA-larının translasional səmərəliliyini artırması üçün tanınan yaxşı xarakterizə olunan m6A oxucuudur [19]. Neyronlarla zənginləşir və m6A vasitəçiliyi ilə yerli tərcüməni tənzimləyir, akson rəhbərliyində [20], cerebelli paralel lif inkişafında [21] və mikrotubul dinamikası və nevrodevelopmentində kritik rol oynayır [22]. Əvvəlki işimiz YTHDF1-in hipokampusdakı hədəf transkripsiyalarının neyron stimullarına və m6A-a bağlı şəkildə tərcüməsini təşviq etdiyini göstərdi, beləliklə sinapti ötürülməni, uzunmüddətli potensiallaşdırmanı, öyrənmə və yaddaşını modülləndirir [23]. M6A/YTHDF1 yolunun rolları normal sinaptik plastiklikdə geniş tədqiq olunduğu və MDD xəstələrində YTHDF1 ifadəsinin dəyişdirildiyi tapılsa da [24], depressiyanın inkişafına və patofizyologiyasına xüsusi rol və mexaniki töhfələri araşdırılmayıb.
Bu araşdırmada YTHDF1-KO (Ythdf1-KO) genetik silinməsi olan siçanların ağrıya daha çox həssas olduğunu göstərdik və həm kəskin, həm də xroniki sosial məğlubiyyət stresindən sonra (ASDS və CSDS) anksiyodepressiv davranışlar inkişaf etdirdiklərini göstərdik. YTHDF1- in itkisi ACC nöronlarının sinaptik quruluşunda və funksiyasında əhəmiyyətli dəyişikliklərə səbəb olur və bu da ACC hiperaktivliyinə səbəb olur. İnteqrativ çox atom analizi aktin sitoskeletinin tənzimlənməsinin iştirakını ortaya qoyur və YTHDF1-in aşağı axın hədəfi olaraq siklasa əlaqəli protein 1 (CAP1) müəyyənləşdirir. Ythdf1- KO balalarının ACC-də YTHDF1-nin yenidən ifadə edilməsi doğuşdan sonrakı 0 gün CAP1-in ifadəsi, davranış və sinaptik anormallıqlarla birlikdə xilas edilir. Bu tapıntılar YTHDF1-in m6A-da dəyişdirilmiş Cap1 mRNA-nın tərcüməsini müsbət şəkildə tənzimlədiyini göstərir; silinməsi doğuşdan sonrakı dövrlərdən CAP1-in səviyyəsini azaldır, aktin yenidən təşkili və ACC nevronlarının struktur və funksional plastikliyində pozuntular baş verir və nəticədə anksiyodepressiv davranışlara səbəb olur.
Bütün siçanlar 12/12 saatlıq işıq/qaranlıq dövrü (sahər saat 7: 00-da işıq) ilə 23-25 °C temperaturda saxlanılıb və ad libitum olaraq qida və suya daxil olub. Ythdf1-KO sinəkləri əvvəlcədən laboratoriyamızda bildirildiyi kimi yaradılıb [23]. Ythdf1flox/flox siçanlarının nəsli üçün, siçan Ythdf1 geninin 4 eksonu YTD domeninin kodlaşdırılması səbəbindən hədəf alınıb. Siçanlar 21 (P21) doğumdan sonra (və ya sonra) məyuslaşdırılıb və PCR genomiti ilə təchiz olunublar. Genotipləmə primerləri aşağıdakı kimi göstərilib: 5- GTGTATGAGGTTCAGCAT-3 və 5- CTTGTTGAGGGAGTCACTGT-3 Ythdf1-K üçün
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
