Alzheimer xəstəliyi (AD) demensiyanın ən çox yayılmış səbəbidir və 2050-ci ildə qlobal halların 153 milyonun olacağı proqnozlaşdırılır. AD çox irsizdir, ikili əsaslı irsiyyət təxminləri 6080%dir2. AD3- üçün 1200 səbəbçi lokisin mövcud olması proqnozlaşdırılsa da, son iki tədqiqatda təxminən 80 lokisin AD ilə əlaqəli olduğu bildirilir4,5. Aşağı bir nükleotid polimorfizmi (SNP) əsasında irsi təxminatların göstərdiyi kimi, daha çox ümumi variantların riskinin az olduğu ortaya çıxır6. Burada müxtəlif nəsillərdən 109,479 hal, 74,141 proxy hal, 2,131,799 nəzarət və 499,708 proxy nəzarət məlumatlarını təhlil etdik. Yeni AD risk genlərini müəyyən etdik, potensial dərman hədəflərini prioritetləşdirdik və müəyyən etdik ki, mikrogliyada yuxarı və nörolarda aşağı səviyyədə tənzimlənən genlər kontrollə müqayisədə AD ilə əlaqəli genetik risk üçün zənginləşdi. Bundan əlavə, poligeni proqnozlaşdırma yaxşılaşdırıldı və SNP-nin 16 faizlik irsiliyini əvvəlki təxminlərdən təxminən üç dəfə yüksək hesabladıq. Birlikdə, tapıntılarımız AD-yə ümumi variantların töhfəsinin əhəmiyyətli dərəcədə aşağı qiymətləndirildiyini göstərir və gələcək dərman inkişafı tədqiqatları üçün yeni molekulyar və hüceyrə mexanizmləri və xüsusi hədəfləri ortaya qoyur.
AD, demensiyanın ən çox yayılmış səbəbi olaraq dünyada on milyonlarla insana təsir edir və 2050-ci ilə qədər iki dəfədən çox artacağı proqnozlaşdırılır. AD- ni müalicə edən hal-hazırda xəstəlik müalicələri ümumiyyətlə onun patologiyasının yalnız bir aspektini hədəfləyir: amiloid- β agregatları. Bununla birlikdə, bu xəstəliklərin simptomları aradan qaldırmaqda məhdud təsiri göstərilib7. Xəstəlik etiologiyasına dair daha ətraflı məlumatlar daha təsirli dərmanlara səbəb ola biləcək digər mexanizmləri vurğulaya bilər. AD-nin böyük ikili əsaslı irsiliyini nəzərə alaraq (\(_}}^\) = 6080%)2, genetik tədqiqatlar əsas bioloji mexanizmlərinə dəyərli məlumatlar verə bilər. Bundan əlavə, poligen skorlar (PGS) klinik risk proqnozlaşdırma modellərini yaxşılaşdırır və nevrodegenerativ proseslərin başlamasından əvvəl erkən müdaxilə üçün fərdlərin müəyyənləşdirilməsinə kömək edə bilər.
Son genoma geniş birləşdirmə tədqiqatları (GWAS) AD- nin təxminən 80 risk lokisini uğurla müəyyənləşdirdi, mikrogliyanın mərkəzi rolunu vurğulayıb və immun funksiya, amiloid katabolizmi və lipid funksiyası mühüm bioloji proseslər kimi göstərir4,5. Bu kəşflərə baxmayaraq, bu tədqiqatlardan əldə edilmiş PGS-lər məhdud proqnozlaşdırıcı performans göstərmişdir4, məsuliyyət miqyasında ümumiləşdirilmiş statistikaya əsaslanan irsiyyət (\(_}}^\)) təxminən aşağıdır (təxminən 5%)8. Bu fərq, AD üçün ən güclü genetik risk faktorundan kənarda GWAS6 ilə müəyyən edilə biləcək əlavə genetik riskin az ola biləcəyi təklifini irəli sürdü: APOE. Digərləri isə təxminən 1200 səbəbçi lokinin AD3-ün genetik riskinə təsir edəcəyi gözlənilir. Bu fərqləri uyğunlaşdırmaq üçün yaxşılaşdırılmış, yaxşı kalibrlənmiş metodologiyalardan istifadə edən daha böyük tədqiqatlar kritik olacaq. Bu cür səylər daha dəqiq irsiyyət təxminlərini verə bilər, PGS-lərin proqnozlaşdırma gücünü artıra bilər və ən mühüm odur ki, xəstəlik mexanizmlərini məlumat verən əlavə risk genlərini aşkar edə bilər. Bundan əlavə, Avropadan kənar (EUR) mənşəli şəxslərin daxil edilməsi az təmsil olunan əhalilərdə PGS proqnozunu daha da yaxşılaşdırmaq mümkündür.
Burada AD-nin böyük bir çox nəsli GWAS-ı bildirilir. Bu, ümumilikdə 109.479 halı, 74.141 proxy halı, 2.131.799 nəzarəti və 499.708 proxy nəzarəti əhatə edir. Proxy halları, valideynlərinin AD (Methods) olduğunu bildirən genotiplənmiş şəxslərdir. Bu nümunədən istifadə edərək, çox ata analizisində 118 lokisi və ata-baba analizisində əlavə 9 lokisi müəyyən etdik, bunlardan 48-i yeni idi. Biz 16% -ni təxmin etdik və nümunədən kənar proqnozunu yaxşılaşdırdıq. Biz həmçinin mikrogliyada və neyron hüceyrə növlərində zənginlik tapdıq və müvafiq bioloji prosesləri və potensial dərman hədəflərini vurğuladıq. Nəticələrimizin maksimum faydalılığını artırmaq üçün əsas analizlərdən və bir çox qatlı analizlərdən ictimaiyyətə təqdim olunan ümumiləşdirilmiş statistik məlumatlar təqdim etdik.
Tədqiqatımızda 109,479 AD halları, 74,141 proxy AD halları, 2,131,799 nəzarət və 499,708 proxy nəzarət 30 kohortda (Şəkil. 1, Genişləndirilmiş məlumatlar Fig. 1 və əlavə məlumatlar 1), nəticədə ümumi effektiv nümunə ölçüsü (Neff; Metodlar) 416.493 olub. Ümumi effektiv nümunə ölçüsü, Avropada, Afrika (AFR) -da, Afrika (AFR) -da, Şərqi Asiya (EAS) -da, Amerika (AMR) -da, ABŞ -da və Cənubi Asiya (SAS) -da olan şəxslərin 91%-dən azı (Maddə edilmiş məlumatlar rəqəmində) təşkil olunub. 1) Bu məlumat dəstinin bir alt dəstində cinsi qatlı analizlər üçün 20402 qadın və 261 889 qadın və 15 689 kişi və 214 956 kişi müayinələri var idi. X xromosomunda GWAS üçün 196 822 Neff olan başqa bir alt dəst mövcud idi. Hər kohortun tam təsviri əlavə metodlarda mövcuddur.
Biz AD-nin çox ata GWAS-ını keçdik, beş geniş ata qrupunu əhatə etdik: EUR (Neff = 379,465), AFR (Neff = 21,163), EAS (Neff = 13,790), AMR (Neff = 1,222) və SAS (Neff = 852; Şəkil. 2 və Əlavə məlumatlar 1). Keyfiyyət nəzarətindən sonra bu, 0,004 və orta hesabla 0,17 kiçik allel tezliyi (MAF) olan 8,152,095 SNP-yə səbəb oldu. 118 əhəmiyyətli lokisi (P < 5 × 10−8) müəyyən etdik ki, onlardan 41-i yenidir. X xromosomunda risk yeri müəyyənləşdirilməyib.
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
