Fəaliyyətsiz immun reaksiyaları remyelinasiyanı pozur və nevrodegenerasiyaya kömək edir. Milyenin kəskin pozulmasına qarşı immun və metabolik reaksiyalar yaxşı xarakterizə olunsa da, kronik mielin pozulmasına qarşı mieloid hüceyrələrinin uyğunlaşması hələ də az anlaşılır. Burada biz kəskin və xroniki de-miyelinasiya ilə əlaqəli fərqli bir mikroglial vəziyyətin müəyyənləşdirildiyi, davamlı iltihabı dəstəkləyən aktivləşmə, lizosomal lipid sekstrasiyası və azaldılmış lipid damlalarının əmələ gəlməsindən xarakterizə olunan, kəskin və xroniki de-miyelinasiya ilə əlaqəli genetik və toksik siçan modellərinin müqayisəli təhlili etdik. Transkriptomika profilliyin aparılması daha sonra korregulyasiya edilmiş xolesterin sintezi və azalmış sterol effluks ilə təyin edilmiş bir metabolik proqramı ortaya çıxardı. 24- dehidrokolerolez reduktasa inhibitor aktivliyi olan desmosterol mimetikü ilə müalicə bu mikroglial vəziyyətin əksini tapdı, iltihabı qoruyub saxlayan siqnalları (C- C Motif Chemokine Ligand 4 ifadəsi də daxil olmaqla), mielin zərərini azaltdı və leykodistrofiyanın fare modelində motor fəaliyyətinin yaxşılaşdırıldı. Bizim tapıntılarımız lizosomal disfunksiya və miqelin reaktivitəsinin artması ilə xarakterizə olunan bir pro-iltihablı mikroglial vəziyyətini aşkar edir.
Demyelinasiya xəstəlikləri, funksional azalma və mütərəqqi nevrodegenerasiya ilə nəticələnən mielin pozulması və ya itkisi ilə xarakterizə olunur. İmmun vasitəçiliyi ilə mielinə hücumlar toxuma ziyan vurursa da, nəticədə yaranan xəsarət mikrogliyanın və monocitlərdən olan makrofagların demyelinləşdirilmiş lezyonlara yayılması və təchiz olunması ilə əlaqəli əks- tənzimləyici reaksiyalara səbəb olur4,5,6,7,8. Bu lezyonlar daxilində mieloid hüceyrələr pozulmuş mielinə toxunub onu əhatə edir və onun təmizlənməsini asanlaşdıran transkripsiya və metabolik proqramları aktivləşdirir4,8,9,10. Fagocitlər tərəfindən qəbul edildikdən sonra, pozulmuş mielin fagolizosomlara çatdırılır, burada lizosomal fermentlər onun əksər komponentlərini pozur. Daha da az azalmayan xolesterol endolisosom bölmələrindən endoplasmik retikulumuna aparılır, burada esteriləşdirilir və lipid damlalarında müvəqqəti saxlanılır11,12,13. Daha sonra xolesterol mobillaşdırılır və hüceyrədən kənar lipoproteinlərə ixrac olunur, bu da remyelinasiya zamanı yenidən paylanmasını və potensial yenidən istifadəsini təmin edir. Bu proqramın pozulması xroniki, həll edilməyən iltihabı yarada bilər4, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24. Beləliklə, efikastlı mielin təmizlənməsi lesiya ilə əlaqəli mieloid hüceyrələrdə koordinasiya edilmiş fagocit, lizosom və lipid-metabolik proqramları tələb edir. Bu immun və metabolik reaksiyalar kəskin mielin pozulmasından sonra nisbətən yaxşı xarakterizə olunsa da, mikroglia və digər mieloid hüceyrələrinin davamlı, xroniki mielin pozulmasına necə uyğunlaşdığını hələ də az başa düşülür. Xüsusilə, xroniki zədələrin kəskin demyelinasiya zamanı müşahidə olunanlara bənzər hallarda təkrar dövrə keçməsini və ya fərqli və potensial uyğunsuz hüceyrə proqramlarını idarə etməsini səbəb olub olmadığını aydın deyil. Buna görə də biz aküt və xroniki demyelinasiya modellərinin müqayisəli analizlərini həyata keçirdik və mikrogliyal transkriptomik profilyanizmini histoloji, lipidomik və sterolomik analizlərlə birləşdirdik.
Xroniki mütəmadi demyelinasiya zamanı immun reaksiyalarını araşdırmaq üçün biz PelizeusMerzbacher xəstəliyinin (Plp1Tg) bir siçan modeli istifadə etdik. Bu, vahşi növ (WT) Plp1 geninin əlavə nüsxələrini daşıyır25. Plp1Tg siçanlarında əvvəlcə normal mielin inkişaf edir və sonra tədricən pisləşir. Böyüklərin başlanğıcında olan demyelinasiya, 12 həftə ərzində mielin əsas proteininin (MBP) etiketlənməsinin ~ 30% - li və 24 həftədən sonra ~ 70% - li azaldılması ilə müşahidə edildi. 1a və genişləndirilmiş məlumatlar Fig. 1a, b) Bu, beyinlə zənginləşən mielinlə əlaqəli protein 1 (BCAS1) + premilininləşdirən oligodendrokitlərin26 artması ilə müşayiət olunub. 1a). Oligodendrocit patologiyasını daha da araşdırmaq üçün Plp1Tg və idarəetmə siçanlarında tək hüceyrəli RNA sekvensiya (scRNA-seq) həyata keçirdik (Fig. 1b və genişləndirilmiş məlumatlar Fig. 1c) Keyfiyyət nəzarətindən sonra üç fərdi siçanın 23,695 tək hüceyrəsinin transkriptomları nəzarət edilməmiş Yönətilə Manifold Yaxınlaşma və Proyeksiya (UMAP) tərəfindən təhlil edildi və Marques və digərləri tərəfindən gənc və yetkin siçanlarda əvvəlcədən müəyyən edilmiş oligodendrocit subpopulasiyalarını ortaya qoydu. Plp1Tg siçanlarında əvvəllər patoloji ilə əlaqəli olan Serpina3n və C4b genlərinin yüksək ifadəsi ilə xarakterizə olunan əlavə oligodendrocitlər klasteri (hastalıqla əlaqəli oligodendrocitlər, DAO) meydana gəldi28,29,30,31,32,33 (Şəkil. 1b) Bu tapıntılar, yayılma və periaksonal vakuollar kimi struktural mielin anormallıqları ilə birlikdə, Plp1Tg siçanlarının digər demiyelinasiya modellərində görülən oligodendrocit və mielin pozuntularının əsas aspektlərini təkrarladığını göstərir (Gecirilmiş məlumatlar fig. 1d) Sonra glial və immun reaksiyalarını araşdırdıq. Əvvəllər bildirildiyi kimi34, 35, 36- da Plp1Tg siçanlarında glial fibrilyar turşu proteinin (GFAP) + astrocitlərin və galectin 3 (LGALS3/ MAC2) + mieloid hüceyrələrinin (Şəkil. 1a və genişləndirilmiş məlumatlar Fig. 1a), CD3+ T hüceyrələrinin, xüsusilə korpus callosum kimi ağ maddələrin içərisindəki axını ilə birlikdə (Şəkil. 1c və genişləndirilmiş məlumatlar Fig. 1eg). Axın sitometriyası həm CD4+, həm də CD8+ effektli T hüceyrələrinin, həm də FoxP3+ CD4+ tənzimləyici T hüceyrələrinin əhəmiyyətli bir populyasiyasının (Məhdudlaşdırılmış məlumatlar fig. 1ej).
Bu immun cavabların qoruyıcı və ya zərərli olub olmadığını yoxlamaq üçün, CD4+ və CD8+ T hüceyrələrini CD4+ və CD8+ T hüceyrələrini tükədən antikorpu istifadə edərək Plp1Tg siçanlarında (Fig. 1d) CD4+ T hüceyrələrinin 90% - i və CD8+ T hüceyrələrinin 80% - i mərkəzi sinir sistemində azalması (Gecirilmiş məlumatlar rəqəm. 2a). CD8+ T hüceyrələrinin tükənməsi rotarodun performansı əhəmiyyətli dərəcədə pozdu, CD4+ T hüceyrələrinin tükənməsi heç bir təsir göstərmədi (Şəkil. 1e). Hər ikisi
Xülasə — davamını mənbədə oxuyun.
